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癌细胞“大义灭亲”
发布时间:2018/8/7 9:36:59 已浏览次数: 711 次

    癌细胞对人体的利用,简直到了极致.

    它们可以让肿瘤相关成纤维细胞为癌细胞供能 解毒,以应对肿瘤里面的恶劣环境[1];它们还会利用巨噬细胞,帮助癌细胞发生超早期的转移[2];有些癌细胞在转移的时候,会带上具核梭杆菌等微生物一起走,而这些细菌会帮助癌细胞在体内其他位置安家落户.
  从生长到转移到安家落户,可以说是一条龙的利用了.能利用得这么溜,难怪癌症那么难治.
  近日,哈佛医学院附属医院——布列根和妇女医院——的Khalid Shah研究团队,给恶性肿瘤回敬了一个大礼.他们用CRISPR基因编辑技术,把癌细胞改造成抗癌杀手,利用癌细胞的“归巢”特点,直捣黄龙.
 
   改造后的癌细胞杀手,能杀遍全身所有肿瘤,无论是复发的原发病灶,还是转移到其他地方的转移病灶.在完成任务之后,一旦接收到研究人员的“自杀”指令,就集体自杀.癌细胞终于被人类利用了.
   科学家之所以会想到利用癌细胞,一个很重要的原因是,癌细胞是肿瘤的主角,它在肿瘤里面的一举一动,不会受到限制.
 
   当前免疫治疗开展的如火如荼,但实际上受益的群体非常小.一个主要原因就是,肿瘤微环境非常强大,被打压的免疫细胞没那么容易激活,杀手CAR-T想进入肿瘤也没那么容易.
 
   早在4年前,Shah团队就开始寻找一个更适合打入癌细胞内部的药物“载体”,或者我们姑且叫它杀手吧.
 
   找来找去,确实找不到非常理想的.不过,他们很快发现,原来自己在“骑驴找驴”:癌细胞不就是打入肿瘤内部,且不受肿瘤抑制的最理想候选“杀手”么?
   科学家灵光一闪,肿瘤就要惨了.
   把癌细胞定位“杀手”候选人之后,他们面临着三个问题.第一,被改造的癌细胞拿什么回去“大义灭亲”;第二,即使被改造,它还是个癌细胞,如何保证它不作恶;第三,在消灭肿瘤之前,如何保证它的安全.
   有了三个明确的问题,事情就变得非常好办了.
 
   首先他们筛选到了一个可以与多种癌细胞表面特定受体结合,且能诱导癌细胞死亡的配体分子.这就有了杀伤性武器.
 
  然后在实验室找了一种表面没有这种死亡受体的癌细胞(保证杀手自身安全,不被自己产生的配体杀死),把能诱导死亡的配体分子基因转到这个细胞.
 
   这样一来,癌细胞“大义灭亲”的工具有了,而且也保证了自己不被伤害.接下来,要解决的问题就是让癌细胞“大义灭亲”之后,乖乖自杀.
 
   于是,研究人员又给杀手癌细胞转进去一个基因,这个基因能合成一种前药转化酶,可以把GCV(ganciclovir)转化成清除癌细胞的药物.
 
   至此,三个关键问题都解决了.研究人员找到了恶性程度非常高的胶质母细胞瘤模式小鼠做研究.将改造好的杀手癌细胞注射到小鼠肿瘤内之后,小鼠的肿瘤消退,再用GCV处理之后,小鼠存活时间大幅延长.
 
   注射杀手癌细胞,并注射GCV的模式小鼠生存时间延长真的起效了.
 
   没高兴多久,他们又遇到了新的问题.由于利用的是实验室里现成的细胞株系,每次治疗之前都要做配型,只有成功配型的才能治疗.否则会导致强烈的排异反应.还有个问题是,即使配型成功,对于那些有很多转移灶的个体,仅靠往肿瘤里注射杀手癌细胞似乎也不现实.
 
  好在12年前纪念斯隆-凯特琳癌症中心Joan Massague教授提出的一个颠覆性的假说,让他们看到了这个疗法更广阔的天地.
  如文章开头所言,癌症的侵袭和转移过程是非常复杂的.即便如此,学界还是把这两个过程模式化了.如下图所示,科学家认为,癌细胞的侵袭走的就是A(原发灶)和D(转移灶)路线;而癌细胞的转移,走的是C路线(从原发灶到转移灶).
 
   然而,Massague教授认为,这种单向性的转移模式(即C),不足以解释癌症治疗中遇到的问题,以及肿瘤的很多生物特性.于是乎,他就推测,在癌细胞的侵袭和转移过程中,肯定还有我们不知道的路劲,例如B和E路径,即那些已经散播到循环系统中的癌细胞,又回到它的诞生地[5].
 
   2009年,Massague教授团队在《细胞》杂志发表重要文章,证实了他三年前的猜测[6].
 
   散播到循环系统的癌细胞确实可以返回到它的诞生地,例如那些转移灶释放的癌细胞不仅可以返回转移灶,还可以返回到原发病灶.他们把这种现象叫做癌细胞的“自种植”(self--seeding).我们可以简单理解为癌细胞有“归巢”特性.
 
   本研究涉及到的两种不同研究思路
 
   他们还发现,癌细胞“归巢”是受肿瘤微环境召唤的.而且,那些在循环系统中游荡一番之后,再返回到肿瘤内的癌细胞,与它诞生地的癌细胞已经有很大差异了.“归巢”的那些癌细胞会分泌一些物质,促进肿瘤的生长 血管的形成等.
 
  甚至有科学家认为,将癌细胞散播到循环系统然后召回,实际上是肿瘤筛选更强癌细胞的过程.
 
乳腺癌 黑色素瘤和肠癌中的“归巢”现象
 
让Shah团队眼前一亮的,正是癌细胞的“归巢”特性.
 
    如果体内的细胞自己能被召唤回去,那只需从患者体内获取癌细胞,改造后注射到循环系统中即可.这样不仅可以打击原发病灶,还可以把转移灶也都一起端了.
 
    接下来的实验,基本是重复前面的工作.不同的是,首先要从患病个体体内获取癌细胞并培养.还要用CRISPR基因编辑技术敲掉癌细胞的死亡受体基因.剩下的都是一样的了.
 
    研究人员在胶质母细胞瘤和乳腺癌小鼠模型上做了测试.效果和之前的如出一辙.无论是原发灶还是转移灶,都受到杀手癌细胞的打击,小鼠的肿瘤缩小,存活时间延长.
 
    被改造的癌细胞释放诱导癌细胞死亡的配体,促进癌细胞死亡
 
     让研究人员感到欣慰的是,那些对死亡配体不敏感的癌细胞,也会被杀手癌细胞干掉.只是过程有那么些惨烈.
 
     研究人员在杀手癌细胞“大义灭亲”结束之后,会给模式小鼠注射前药GCV,在杀手癌细胞产生的代谢酶的作用下,GCV会清除癌细胞.由于旁观者效应,那些身处杀手癌细胞周围,且对死亡配体不敏感的癌细胞,也会被杀灭.
 
    总的来说,Shah团队的研究给癌症的细胞治疗带来了新的思考方式.不过,这个新方法确实有点儿大胆,首先他们改造的是癌细胞,而且最后是把活的癌细胞再注射到接受治疗的个体体内,有二次致癌风险;其次,本研究中使用的CRISPR基因编辑技术,通往临床的道路也不是那么平坦.
 
   实际上Shah很清楚,实验性的癌症疗法,最终能获得FDA批准的,不到5%[7].但这并不妨碍Shah团队的尝试,因为他们在论文提交之后的一年里,他们又取得了很多让人兴奋的研究成果.据悉,他们正在计划启动一家创业公司,推动他们的这项研究成果走向临床
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